호스트 용도 변경 - 절강 네이티브 사이클로덱스트린 그룹

Nature Communications 14권, 기사 번호: 2141(2023) 이 기사 인용

4214 액세스

83 알트메트릭

측정항목 세부정보

이용 가능한 항생제 치료법의 제한된 다양성으로 인해 세균성 병원체의 치료에 엄청난 압력이 가해지고 있으며, 세균성 병원체의 기능을 방해하는 수많은 저항 메커니즘이 점점 더 널리 퍼지고 있습니다. 여기에서 우리는 호스트-게스트 상호 작용 거대고리의 색다른 항독성 화면을 활용하고 비살균/정균이며 두 가지 모두에 결합하는 작용 메커니즘을 갖는 수용성 합성 거대고리인 Pillar[5]arene을 식별합니다. 호모세린 락톤과 지질다당류는 그람 음성 병원체의 주요 병독성 인자입니다. Pillar[5]arene은 Top Priority carbapenem 및 3/4세대 세팔로스포린 내성 Pseudomonas aeruginosa 및 Acinetobacter baumannii에 대해 활성을 가지며, 독소와 생물막을 억제하고 병용 투여 시 표준 치료 항생제의 침투 및 효능을 증가시킵니다. 호모세린 락톤과 지질다당류의 결합은 또한 진핵 세포막에 대한 독소로서의 직접적인 효과를 격리하여 시험관 내 및 생체 내에서 박테리아의 집락화를 촉진하고 면역 방어를 방해하는 핵심 도구를 중화시킵니다. Pillar[5]arene은 기존의 항생제 내성 메커니즘과 급속한 내성/내성의 축적을 모두 회피합니다. 거대고리 숙주-게스트 화학의 다양성은 광범위한 그람 음성 전염병에서 독성을 맞춤화하기 위한 충분한 전략을 제공합니다.

현재 항생제 표적의 범위는 매우 제한되어 있으며 승인된 치료법의 대부분은 DNA 합성, 단백질 합성, 막 완전성 또는 세포벽 생합성을 표적으로 삼고 있으며, 이들 모두는 점점 더 널리 퍼져 있는 수많은 저항 메커니즘에 의해 대응됩니다. 계속되는 임박한 세계 보건 위기는 최근 보고1,2,3에서 여러 관점에서 문서화되었으며 세계보건기구(WHO)가 우선 순위 병원체 목록을 만들도록 했습니다. 다수의 표준 치료 항생제에 대한 강력한 장벽 역할을 하는 외막(OM)을 가진 그람 음성 박테리아는 카바페넴 내성 Acinetobacter baumannii 및 Pseudomonas aeruginosa와 함께 우선순위 목록에 있는 병원체의 대부분을 차지합니다4. TOP5에 등장. 이러한 긴급한 글로벌 과제는 기존 저항 메커니즘을 피하고 약물 저항으로 이어질 가능성이 적은 독특한 분자 비계 및/또는 작용 메커니즘을 갖춘 치료법 발견의 필요성을 강조합니다6.

제한된 항생제 범위에 대한 유망한 대안은 감염의 확립과 진행에 중요한 역할을 하는 세균 독성 인자를 표적으로 삼는 것입니다6. 잠재적인 표적에는 기공 형성 독소7, 호모세린 락톤 신호 분자8,9,10, 박테리아 생물막11,12, 금속 킬레이트화13 및 박테리아 OM14가 포함됩니다. 거대고리 공동 함유 분자는 조정 가능한 분자 선호로 인해 초분자 화학자들에 의해 호스트-게스트 화학에서 집중적으로 연구되었습니다. 특히, 다양한 입체형 및 구조적 선호도를 통해 내부 공동 내에서 특정 게스트를 차등 캡슐화할 수 있습니다. 핵심 구조는 또한 보조 기능을 추가하기 위해 기능 그룹을 사용하여 쉽게 수정되거나 향상될 수 있으며 동시 상호 작용이 발생하는 몇 가지 예가 나타납니다. 최근의 노력은 또한 생물막 표적화 화합물을 포함하여 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대한 항균 요법에 기능화된 거대고리를 적용하는 것을 탐구했습니다. 그러나 구조, 기능 및 작용 메커니즘 사이의 관계는 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다.

호모세린 락톤(HSL)은 쿼럼 센싱(QS)이라는 과정에서 그람 음성 박테리아에 의해 생성, 방출 및 감지되는 작은 확산성 신호 분자이며 생물막 형성, 외독소 및 계면활성제 생성, 운동성 등 군집 전체 반응을 조정하는 데 사용됩니다. 및 영양 소거 분자22,23. 따라서 이들은 항바이러스 전략24,25에 대한 매력적인 목표를 형성하고 이전에 탐구되었습니다. 지질다당류(LPS)는 그람 음성 박테리아에서 OM의 외부 전단지의 주요 구성 요소를 형성하며 세포 내 항생제에 대한 강력한 장벽 역할을 합니다.

3-oxo-C8»3-oxo-C6~pC~C4) (Fig. 3c, Table 1, Supplementary Fig. 5). This is in agreement with the hydrophobicity decrease expected from the decrease in acyl chain length, as observed in Fig. 1e. The addition of NaCl affected the association constants between MO and P[5]a, whereas the dissociation constants between P[5]a and the HSLs remained unaffected (Fig. 3c, Table 1, Supplementary Fig. 6c). This suggests that electrostatic interactions do not influence the binding of guests inside the core cavity./p> 98%) (3-oxo-C6), N-(p-Coumaroyl)-L-HSL ( > 94%) (pC), N-(3-Oxoocatnoyl)-L-HSL ( > 97%) (3-Oxo-C8) and N-(3-Oxododecanoyl)-L-HSL ( > 98%) (3-oxo-C12) were used as received from Sigma-Aldrich. N-(3-Hydroxy-7-cis-tetradecanoyl)- L-HSL ( > 95%) (3-OH-C14:1) was used as received from Cayman Chemical. Organic solvents were purchased from Sigma-Aldrich and VWR. Methyl orange was purchased from Sigma-Aldrich. Lipopolysaccharides, purified through phenol extraction from Pseudomonas aeruginosa 10, was purchased from Sigma-Aldrich. 12-crown-4, 2-hydroxymethyl-12-crown-4, 1-Aza-15-Crown-5, 15-Crown-5, 4-sulfocalix[4]arene, 18-Crown-6, Cucurbit[6]uril hydrate, (2-hydroxypropyl)-ɑ-cyclodextrin, ɑ-cyclodextrin, Calix[6]arene, 4-tert-butylcalix[6]arene, Methyl-β-cyclodextrin, (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-ƴ-cyclodextrin, ƴ-cyclodextrin and Calix[8]arene were purchased from Sigma Aldrich & Merck. The P[5]s was synthesized according to reported procedures with full characterization56,57. Briefly, 1,4-bis(2-hydroxyethoxy)benzene was converted to 1,4-bis(2-bromoethoxy)benzene in the presence of carbon tetrabromide and triphenylphosphine in acetonitrile. In the next step, the decabromopillar[5]arene was obtained from the reaction of reacting 1,4-bis(2-bromoethoxy)benzene and paraformaldehyde in the presence of boron trifluoride diethyl etherate in dichloromethane under argon atmosphere. In the final step, the decabromopillar[5]arene is refluxed with trimethylamine in ethanol, with the final P[5]a collected as a precipitate after washing with more ethanol. The Calix[4]resorcinarene was previously synthesized by us with full characterization therein58./p> 90%) was added to stain the biofilm for 15 min, followed by three washing steps with distilled H2O to remove unbound dye. 96% EtOH was added to solubilize the biofilm, left for 30 min under mild shaking. The solution was then transferred to a new sterile 96-well plate, and OD570 was measured./p>