1,4의 상호 작용에 대한 분자 역학 및 DFT 계산의 통찰력

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9866(2023) 이 기사 인용

692 액세스

2 알트메트릭

측정항목 세부정보

이 연구는 벤조디아제핀(BZD) 약물과 약물 전달을 개선하고 치료 결과를 향상시키는 것으로 알려진 사이클로덱스트린(CD)인 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2HPβCD) 사이의 상호 작용을 조사합니다. 우리는 2HPβCD의 원자가 클로르디아제폭사이드(CDP), 클로나제팜(CLZ) 및 디아제팜(DZM)이 있는 경우 더 단단해지는 반면, 노르다제팜(NDM) 및 니트라제팜(NZP)이 있는 경우 더 유연해지는 것을 발견했습니다. 우리는 또한 2HPβCD의 구조를 조사한 결과 이러한 약물을 로딩하면 2HPβCD 공동의 면적과 부피가 모두 증가하여 약물 전달에 더 적합하다는 것을 발견했습니다. 더욱이, 이번 연구에서는 모든 약물이 결합 자유 에너지에 대해 음의 값을 나타냄을 발견했는데, 이는 열역학적 선호도와 향상된 용해도를 나타냅니다. BZD의 결합 자유 에너지 순서는 분자 역학과 몬테카를로 방법 모두에서 일관되었으며, CDP와 DZM은 결합에 대한 가장 높은 친화력을 가졌습니다. 우리는 또한 운반체와 약물 사이의 결합에서 다양한 상호 작용 에너지의 기여도를 분석하여 반 데르 발스 에너지가 주요 구성 요소라는 것을 발견했습니다. 우리의 결과는 BZD가 있는 경우 2HPβCD/물 사이의 수소 결합 수가 약간 감소하지만 수소 결합의 품질은 일정하게 유지된다는 것을 나타냅니다.

벤조디아제핀(BZD)은 1960년대부터 불안, 불면증, 발작과 같은 다양한 상태를 치료하는 데 사용되어 온 널리 처방되는 향정신성 약물의 일종입니다1. BZD는 뇌의 신경전달물질인 감마아미노부티르산(GABA)의 활동을 강화하여 진정제, 항불안제, 근육 이완 효과를 나타냅니다2. 그러나 BZD는 치료상의 이점에도 불구하고 남용, 의존, 금단의 가능성이 높아 장기간 사용에 대해 논란이 되고 있습니다3. 이러한 문제를 해결하기 위한 한 가지 접근 방식은 사이클로덱스트린(CD)과 같은 약물 전달 시스템을 사용하여 BZD의 전달 및 생체 이용률을 향상시키는 것입니다. CD는 소수성 공동과 친수성 외부를 갖는 고리형 올리고당으로, 약물을 포함한 다양한 게스트 분자와 포접 복합체를 형성할 수 있습니다. 생성된 CD-약물 복합체는 약물 용해도, 안정성 및 흡수를 향상시켜 치료 효능을 향상시키고 부작용을 감소시킬 수 있습니다4. 지금까지 여러 연구에서 CD와 BZD의 복잡한 형성 및 약물 전달 시스템으로서의 잠재력을 조사했습니다. 그들은 β-CD, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD), 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린(SBEβCD)과 같은 CD가 디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜과 같은 BZD의 용해도와 생체 이용률을 향상시킬 수 있음을 입증했습니다5,6,7. 또한 CD는 BZD의 쓴맛을 가려서 맛을 더 좋게 만들고 환자 순응도를 향상시키는 데 사용되고 있습니다8. CD 기반 약물 전달 시스템의 한 가지 장점은 BZD가 약리학적 효과를 발휘하는 중추신경계(CNS)9를 포함하여 신체의 특정 부위를 표적으로 삼는 능력입니다. CD는 특정 수송체와 상호작용하거나 BBB 투과성을 조절함으로써 잠재적으로 유해한 물질로부터 뇌를 보호하는 선택적 장벽인 혈액뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있습니다. 이를 통해 CD는 BZD를 뇌에 전달하여 치료 효능을 높이는 동시에 주변 부작용을 줄일 수 있습니다10,11. CD 기반 약물 전달 시스템의 또 다른 장점은 약물의 독성과 부작용을 줄일 수 있다는 것입니다. 예를 들어 약물과 CD의 복합체는 혈장 단백질과의 결합을 감소시켜 약물 축적과 독성을 유발할 수 있습니다12,13. CD는 또한 시토크롬 P450과 같은 효소의 활성을 억제하여 BZD의 대사 및 제거를 감소시켜 반감기가 길어지고 약물 작용이 지속되도록 할 수 있습니다14,15. 이는 BZD와 관련된 금단 증상 및 반동 효과의 가능성을 줄일 수 있습니다. 또한 CD는 BZD의 방출을 조절하여 약물 전달을 제어하고 약물 작용을 지속시킬 수 있습니다16. 이는 다양한 CD를 사용하거나 구조를 수정하거나 나노입자 또는 리포솜과 같은 약물 전달 시스템에 통합함으로써 달성할 수 있습니다. 이는 BZD의 약동학 및 약력학을 향상시켜 보다 예측 가능하고 효과적인 치료 반응을 가져올 수 있습니다. CD의 특성을 예측하는 가장 강력한 방법 중 하나는 분자 역학 시뮬레이션으로, 광범위한 실험 특성을 재현할 수 있습니다. 지난 몇 년 동안 환경 오염 물질 제거 분야, 특히 이산화탄소 가스와 같은 물질 제거 분야에서 주목할 만한 진전이 이루어졌습니다. 이러한 발전은 멤브레인 및 유기 금속 프레임워크22,23,24,25,26의 활용과 함께 분자 역학 시뮬레이션 및 양자 발전을 포함한 다양한 방법론의 통합에서 찾을 수 있습니다. 이 연구에서는 BZD-CD 복합체의 열역학 및 동역학에 대한 자세한 통찰력을 제공하기 위해 분자 역학(MD) 시뮬레이션과 밀도 함수 이론(DFT) 계산을 사용했습니다. 상호 작용을 관리하는 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하고27,28 보다 효과적인 BZD-CD 약물 전달 시스템 개발을 위한 길을 닦기 위해 우리는 내부 약물 분자의 결합 친화도, 방향, 역학을 포함한 광범위한 특성을 조사했습니다. CD 공동, 형태 변화 및 CD 분자의 변동. 이 연구의 주요 목적은 CD-BZD 상호작용의 상호 효과를 조사하고 2-하이드록시프로필-βCD(2HPβCD) 분자와 다양한 분자로 구성된 호스트-게스트 시스템 형성의 역학 및 열역학에 대한 철저한 이해를 얻는 것이었습니다. 디아제팜(DZM), 클로르디아제폭사이드(CDP), 클로나제팜(CLZ), 니트라제팜(NZP) 및 노르다제팜(NDM)과 같은 1,4-벤조디아제핀 유도체.