세포 내 나트륨을 증가시키면 간암종 세포를 선택적으로 죽이고 생쥐에서 간세포 암종 종양 수축을 유도합니다

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 574(2023) 이 기사 인용

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진행성 간세포암종(HCC)에 대한 약리학적 치료는 부분적인 효능을 가지고 있습니다. 증가된 Na+ 함량 및 수분 보유는 인간 암에서 관찰되며 항암 요법에 대한 미개척 목표를 제공합니다. Na+ 수준은 쥐과 인간 간세포암종 세포를 모두 사용하여 형광 측정법, ICP-MS, 23Na-MRI, NMR 이완 측정법, 에너지 생산, 물 흐름 및 세포 사멸과 관련된 공초점 또는 시간 경과 분석을 통해 항생제 양이온 이온 운반체 모넨신 처리 시 평가됩니다. NSG 마우스의 계통, 1차 쥐 간세포 또는 HCC 동종이식편. HCC 세포 및 조직의 Na+ 수준은 건강한 간세포 및 간의 수준보다 8-10배 더 높습니다. 모넨신은 HCC 세포와 HCC 동종이식편에서 Na+ 수준을 추가로 증가시키지만 일차 간세포와 정상 간 및 간외 조직에서는 그렇지 않습니다. Na+ 증가는 에너지 고갈, 미토콘드리아 Na+ 부하 및 O2 소비 억제와 관련이 있습니다. Na+ 증가는 간세포암종이나 건강한 조직의 증식 활동에 영향을 주지 않으면서 세포내 수분 수명의 향상과 간세포암종 세포의 사멸, 동종이식 종양의 퇴행과 괴사를 유발합니다. 이러한 관찰은 HCC 세포가 건강한 세포와는 달리 약리학적으로 유도된 Na+ 부하를 에너지적으로 보상하고 생존할 수 없음을 나타내며, Na+ 항상성은 HCC 치료의 약물 가능 표적으로 강조됩니다.

간암종(HCC)은 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인이며1, 향후 수십 년 동안 발병률이 증가할 것으로 예상됩니다2. 간세포암종은 중급 및 진행 단계에서 발견되는 경우가 많으며 이 단계의 주요 치료는 티로신 키나제 억제제를 이용한 전신 요법입니다2, 3. 이 접근법은 환자의 단기 생존율을 향상시키지만 완전한 완화를 보장하는 경우는 거의 없으며 다음과 같은 경우도 있습니다. 정상 조직에 유해한 부작용을 유발합니다2,3.

암세포의 특정 특징을 표적으로 삼는 것과 같은 대체 치료 옵션을 찾는 것이 중요합니다. 암 특유의 특징은 매우 적지만, 사실상 대부분의 암에 공통적으로 나타나는 특징은 세포 내 알칼리화와 그에 따른 세포 외 산성화를 동반하는 역 pH 구배입니다4,5. 세포내 알칼리성 pH는 산소가 있는 경우에도 암세포의 주요 에너지원인 해당작용의 활성화에 의해 생성된 산성 종의 증가에 대한 강화된 반응에 의존합니다(바르부르크 효과). 세포내 알칼리증은 pH 조절 단백질의 발현 및 활성화 증가로 인해 발생하며, 그중에는 세포외 공간에서 세포질로의 순 Na+ 유입을 선호하는 Na+ 의존성 수송체가 있습니다4,5.

비암성 원발 설치류 간세포(HP)를 대상으로 한 초기 연구에서 우리는 사망 및 사망에 대한 저항성과 함께 변화된 세포내 Na+ 농도([Na+]i)의 역할을 조사했습니다. 우리는 미토콘드리아 활동과 에너지 생산에 영향을 미치는 독성 조건으로 인해 HP 사망이 발생하기 전에 점진적인 Na+ 부하가 발생하고 Na+ 증가를 방지하면 세포 사멸의 출현이 지연된다는 사실을 발견했습니다6,7. Na+ 항상성의 비가역적 변화는 간세포 부피 감소 메커니즘의 조절 완화를 유발하고 결국 HPs6,7,8의 사망을 초래했습니다.

암세포 생존력에서 [Na+]i 변이의 중요성은 현재까지 알려지지 않았으며 암의 Na+ 항상성에 대해 이용 가능한 데이터는 제한적입니다. 그러나 에너지 분산형 X선 미세분석을 사용한 선구적인 연구에서는 비암성 일차 세포와 비교했을 때 종양 설치류 세포에서 세포내 Na+가 유의하게 증가한 것으로 보고되었습니다9. 최근에는 인간의 악성 신경교종, 유방 및 전립선 종양에 대한 비침습적 23Na-자기공명영상(23Na-MRI) 분석을 통해 주변 정상 조직에 비해 Na+ 농도가 더 높은 것으로 확인되었습니다10,11,12,13. 더욱이, MRI14,15 및 고속장 순환 핵자기공명(NMR) 이완측정 연구16,17,18는 증가된 세포 물 분자 유출 속도 상수(kio)와 암 공격성 사이의 상관관계를 보여주었습니다. 따라서 [Na+]i의 증가와 세포막을 통한 물 흐름은 최근에야 진단 및 예후 목적 모두에 가치 있는 새로운 암 바이오마커로 간주되었습니다10,11,12,13,14,15,16,17, 18. 그들은 또한 암 치료를 위한 완전히 탐구되지 않은 두 가지 표적을 나타냅니다.