DIAPH1은 죽상 동맥 경화증의 진행을 중재하고 생쥐의 간 지질 대사를 조절합니다

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 280(2023) 이 기사 인용

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죽상동맥경화증은 과도한 염증과 얽힌 조절되지 않은 지질 대사를 통해 진행됩니다. 죽상경화증에서 진행된 당화산물(RAGE)에 대한 수용체를 암시하는 이전 연구를 통해 우리는 RAGE 세포질 도메인에 결합하고 RAGE 신호 전달에 중요한 Diaphanous 1(DIAPH1)이 이러한 과정에 기여하는지 탐구하게 되었습니다. 우리는 죽상동맥경화증이 발생하기 쉬운 Ldlr-/- 마우스와 Diaph1이 없는 마우스를 교배하여 16주 동안 서양식 식단을 먹였습니다. 수컷 Ldlr-/- 마우스와 비교하여, 수컷 Ldlr-/- Diaph1-/- 마우스는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도가 낮은 것과 병행하여 죽상 동맥 경화증이 현저히 적었습니다. 암컷 Ldlr-/- Diaph1-/- 마우스는 Ldlr-/- 마우스에 비해 죽상 동맥 경화증이 현저히 적었고 혈장 콜레스테롤 농도가 낮았지만 혈장 트리글리세리드는 그렇지 않았습니다. Diaph1의 결실은 수컷 생쥐에서 상류 전사 인자 Srebf1, Srebf2 또는 Mxlipl의 mRNA 발현에 영향을 주지 않고 간 지질 대사를 조절하는 유전자인 Acaca, Acacb, Gpat2, Lpin1, Lpin2 및 Fasn의 발현을 약화시켰습니다. 우리는 탄수화물 또는 인슐린 조절 단서와는 독립적이지만 적어도 부분적으로는 액틴 세포골격을 통해 SREBP1의 핵 전위에 대한 DIAPH1 의존 메커니즘을 추적했습니다. 이 연구는 DIAPH1을 통해 죽상동맥경화증과 지질 대사의 새로운 조절자를 밝혀냈습니다.

치료 요법의 다양한 발전에도 불구하고 심혈관 질환(CVD)은 미국에서 여전히 주요 사망 원인으로 남아 있습니다1,2. 지질 저하 요법의 다양한 범위를 넘어서, 지질 비의존적 항염증 치료의 정액적 이점이 입증되었습니다. CANTOS 시험에서 인터루킨-1β 경로를 표적으로 하는 카나키누맙(canakinumab) 치료는 위약3에 비해 재발성 심혈관 사건 발생률이 현저히 낮은 것으로 나타났습니다. 이 면역 경로를 표적으로 삼은 결과 심각한 감염 위험이 증가했으며, 이는 죽상경화증을 표적으로 하는 효과적이고 안전한 보조 치료법 개발의 전반적인 중요성을 나타냅니다.

진행4,5,6 및 죽상동맥경화증7의 퇴행에서 최종당화산물(RAGE)에 대한 수용체를 암시하는 이전 연구는 현재 조사에 박차를 가했습니다. RAGE의 세포질 도메인은 DIAPH1의 FH1(formin 상동성 1) 도메인을 통해 DIAPH1(포르민 Diaphanous 1)에 결합합니다8. 이 상호 작용은 RAGE 리간드 자극 신호 전달9,10에 중요합니다. DIAPH1과 같은 포르민은 F-액틴 중합과 같은 RAGE의 생물학과 관련된 다양한 기능을 가지고 있습니다. 액틴 세포골격의 조직과 조절; 세포 이동; Rho GTPase를 통한 신호 전달,11,12 저산소증에서 혈청 반응 인자(SRF)를 통한 Egr1(초기 성장 반응 1)의 RAGE 리간드 매개 상향 조절 조절, 산소 결핍 시 전염증 및 혈전 촉진 인자의 발현을 유도하는 인자13, 14.

최근에 우리는 저밀도 지질단백질 수용체(Ldlr)가 없는 당뇨병 서양식 식단(WD)을 먹인 쥐의 대동맥 궁을 Ager(유전자 인코딩 RAGE) 또는 Diaph1은 당뇨병성 죽상동맥경화증의 퇴행을 가속화했습니다. 동시에 우리는 중성 지질, 대식세포, 산화 스트레스 및 RAGE 리간드 AGE의 기증자 죽상동맥경화성 병변 함량 감소와 병변 콜라겐 함량 증가를 관찰했습니다7. 중요한 것은 앞서 언급한 연구에서 Diaph1이 없는 정상지질혈증 마우스의 당뇨병 환경에 죽상동맥경화증이 있는 대동맥궁을 이식하는 효과만 조사했다는 것입니다. 따라서 죽상동맥경화증 진행에서 DIAPH1 의존 메커니즘은 연구된 적이 없습니다7. 이러한 이유로 현재 조사는 DIAPH1이 Ldlr-/-마우스의 죽상 동맥 경화증 진행에 기여하는지 조사하도록 설계되었습니다. 여기에서 우리는 수컷과 암컷 Ldlr-/-생쥐에서 Diaph1의 결실이 죽상 동맥 경화증의 진행으로부터 보호된다는 것을 보여주고 콜레스테롤과 중성 지방 대사 조절에서 DIAPH1의 예상치 못한 역할을 보여줍니다.

0.05 (Supplementary Table 2)./p> 0.05 (Fig. 5h)./p> 0.05 (Supplementary Table 7). Collectively, these data suggested that DIAPH1-dependent effects on nuclear content of SREBP1, SREBP2 and ChREBP appeared to be independent of classical insulin- and glucose/carbohydrate-related metabolic factors./p> 0.05 (Supplementary Table 8g–i, left). Furthermore, in Ldlr−/− and Ldlr−/− Diaph1−/− mice, there were no significant associations between atherosclerotic lesion area and concentrations of glucose (−0.09 and 0.37) or insulin (−0.43 and −0.35), respectively, p > 0.05 (Supplementary Table 8j, k, left)./p> 10 generations into Ldlr−/− (Ldlr−/− Diaph1−/−). Male and female mice were used in this study. The mice were housed under a 12 h (h) light/dark cycle in a specific pathogen-free facility and had free access to food and water. Mice were fed a Western diet (Research Diets, Inc., D01061401Ci; 0.15% cholesterol) for 16 weeks, starting at 6 weeks of age, unless otherwise stated. At sacrifice, mice were deeply anesthetized with ketamine/xylazine injection. Whole blood was collected from the aorta after a 6 h fast, unless otherwise indicated. For serum isolation, whole blood was allowed to clot in BD Microtainer SST (365967) and collected by centrifugation. For plasma isolation, whole blood was collected with EDTA and then subjected to centrifugation. For tissue collection, mice were perfused through a butterfly needle heart puncture with 1x phosphate-buffered saline (PBS). Mouse aortic arches and roots and livers were removed after perfusion with cold PBS, embedded in optimal cutting temperature (OCT) compound and frozen until analyses (see below)./p>