글루코코르티코이드는 모공에 대한 조직 세포 보호를 증가시킵니다.

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 186(2023) 이 기사 인용

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많은 병원성 박테리아 종은 원형질막에 구멍을 형성하는 독소를 분비하여 조직 세포를 손상시킵니다. 여기서 우리는 글루코코르티코이드가 기공 형성 독소에 대한 조직 세포의 본질적인 보호를 증가시킨다는 것을 보여줍니다. 덱사메타손은 트루페렐라 피오게네스(Trueperella pyogenes)의 콜레스테롤 의존성 세포용해소인 파이오리신(pyolysin)으로부터 여러 세포 유형을 보호했습니다. 덱사메타손 치료는 파이오라이신에 의한 칼륨 및 젖산염 탈수소효소의 누출을 감소시켰고, 액틴 세포골격 변경을 제한했으며, 원형질막 수포를 감소시키고, 세포용해를 예방했습니다. 하이드로코르티손과 플루티카손은 또한 파이오리신으로 인한 세포 손상으로부터 보호됩니다. 더욱이, 덱사메타손은 기공 형성 독소인 화농성 연쇄상구균의 스트렙톨리신 O와 황색 포도상구균의 알파-헤모리신으로부터 HeLa와 A549 세포를 보호했습니다. 덱사메타손 세포 보호는 세포 콜레스테롤의 변화 또는 MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 세포 스트레스 반응의 활성화와 관련이 없습니다. 그러나 세포 보호는 글루코코르티코이드 수용체와 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원효소(HMGCR)에 의존적이었습니다. 종합적으로, 우리의 연구 결과는 글루코코르티코이드가 기공 형성 독소를 분비하는 병원균으로 인한 조직 손상을 제한하는 데 활용될 수 있음을 의미합니다.

많은 병원성 박테리아 종은 진핵 세포의 원형질막에 구멍을 형성하는 독소를 분비합니다1,2. 이러한 기공 형성 독소는 세포 손상과 세포 용해를 유발하여 박테리아 독성과 질병 발병에 기여합니다. 그러나 글루코코르티코이드로 치료하면 일부 세균성 질병의 심각도가 감소합니다3,4,5. 우리는 이러한 유익한 효과가 부분적으로 글루코코르티코이드가 염증과 면역병리학을 억제하기 때문이라고 가정합니다6. 여기에서 우리는 글루코코르티코이드가 조직 세포가 기공 형성 독소로 인한 손상으로부터 스스로를 보호하도록 도울 수 있는지 여부를 조사했습니다.

기공 형성 독소는 세균 독성 인자를 진핵 세포에 전달하고, 세균이 영양분으로 사용하는 세포질 분자가 누출되도록 하며, 세균 침입을 촉진합니다1,2. 기공 형성 독소를 분비하는 병원체로는 농장 동물에서 화농성 감염을 일으키는 Trueperella pyogenes, 어린이에게 인두염과 농가진을 일으키는 Streptococcus pyogenes, 동물과 사람에게 폐렴, 패혈증, 피부 감염을 일으키는 Staphylococcus aureus가 있습니다2,7, 8,9,10. Trueperella pyogenes와 Streptococcus pyogenes는 각각 가장 일반적인 기공 형성 독소 계열인 콜레스테롤 의존성 세포용해소의 구성원인 pyolysin과 streptolysin O를 생성합니다. 콜레스테롤 의존성 세포용해소는 원형질막 콜레스테롤과 결합하여 막 구멍을 형성합니다. 내부 직경 18 nm의 β-배럴 막 관통 구멍을 형성하는 파이오리신 분자와 26 nm 직경의 구멍을 형성하는 스트렙톨리신 분자9,13,14. 이러한 구멍은 세포로부터 칼륨 유출, 칼슘 유입, 젖산염 탈수소효소(LDH)와 같은 세포질 단백질의 누출, 액틴 세포골격 변경 및 세포용해를 초래합니다. 황색포도상구균은 원형질막에 결합하는 α-헤모리신을 분비하며, 여기서 7개의 분자가 올리고머화되어 내부 직경 1.4nm의 β-배럴 막횡단 구멍을 형성하며, 이는 또한 세포질 분자의 누출과 세포용해7,18,19로 이어집니다. 질병의 중증도를 예방하거나 감소시키는 것은 병원성 박테리아를 죽이고 제거하는 면역 체계, 그리고 병원체와 면역 반응으로 인한 조직 손상을 제한하는 것에 달려 있습니다20. 세포는 기공 형성 독소15,21,22,23로 인한 손상을 복구할 수 있지만 이러한 독소에 대한 세포의 본질적인 보호에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

글루코코르티코이드는 감염에 대한 스트레스 반응의 일부로 대사 적응을 촉진하고 염증을 억제하며 조직 복구를 지원하기 위해 분비됩니다6,24,25. 글루코코르티코이드는 널리 발현되는 글루코코르티코이드 수용체(GR; NR3C1에 의해 인코딩됨)에 결합하여 전사 인자 억제, 유전자 조절 및 비게놈 효과를 유발합니다24,25,26,27. 글루코코르티코이드의 다발성 발현 효과는 종종 세포 유형 및 상황에 따라 다르며, 선천성 면역 억제, MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 스트레스 반응 억제, 염증 매개체 생성 억제, 세포 대사 변화 등을 포함합니다24,25,26,27. 덱사메타손, 하이드로코르티손, 플루티카손과 같은 글루코코르티코이드는 박테리아 감염과 관련된 염증 및 면역병리학을 제한하기 위해 항염증제로 사용됩니다6,24,25,28. 그러나 우리는 글루코코르티코이드가 병원체로 인한 손상으로부터 조직 세포의 본질적인 보호를 자극할 수도 있다고 제안합니다. 글루코코르티코이드가 기공 형성 독소에 대한 조직 세포 보호를 증가시킬 수 있다면 이는 병원성 박테리아 감염으로 인한 병리를 예방하거나 제한하기 위해 스테로이드 치료를 사용하는 이점에 중요한 의미를 갖습니다.

80% cytolysis./p>

90% protection./p> 35 mol% of membrane lipids11,12,37. Changes in cholesterol synthesis, uptake, efflux, or metabolism alter the ability of cholesterol-dependent cytolysins to bind to cells. However, in the present study, we found that glucocorticoids did not reduce the total cellular cholesterol or the accessible pool of plasma membrane cholesterol. These findings agree with previous observations that dexamethasone stimulates cholesterol synthesis and suppresses cellular cholesterol efflux46. Although dexamethasone can stimulate ACAT38, we also found that, unlike side-chain hydroxycholesterols37, glucocorticoids did not significantly protect cells by increasing cholesterol esterification. We therefore reason that reduced plasma membrane cholesterol was unlikely to be a mechanism for glucocorticoid cytoprotection. However, other changes in the plasma membrane might prevent pore-formation without altering total cellular cholesterol. Interestingly, cortisol increases hepatocyte plasma membrane fluidity and alters the membrane order in rainbow trout47. The packing of the phospholipids in plasma membranes alters the distribution and accessibility of cholesterol, and less tight packing of phospholipids can be exploited to promote cholesterol-dependent binding48,49. Such changes in lipid order also have wider effects on the sensitivity of membranes to damage. For example, a high lipid order in killer T cells helps to protect the plasma membrane against damage by repelling the host pore-forming toxin, perforin50./p> 135 cells per treatment across 3 independent images per replicate./p>