메틸화를 통해 고형암 세포에서 독소루비신의 효능을 강화하는 전략

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 11853(2015) 이 기사 인용

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독소루비신(DOX)은 유방암과 간암 치료에 선호되는 약물 중 하나입니다. 그러나 심각한 부작용과 이에 따른 약물 내성으로 인해 임상 적용이 제한적이다. 이러한 맥락에서 우리는 콜레스테롤 고갈제인 메틸-β-사이클로덱스트린(MCD)이 DOX의 치료 효능에 미치는 영향을 조사하고 p53의 관련성을 조사했습니다. MCD는 MCF-7 및 Hepa1-6 세포를 DOX에 민감하게 만듭니다. MCD와 DOX의 한계 용량의 조합은 세포 생존을 감소시키고 pro-apoptotic 단백질 Bax의 유도, caspase-8 및 caspase-7의 활성화, 하향 조절을 통해 세포 사멸을 촉진합니다 항아폽토시스 단백질 Bcl-2의 발현을 촉진하고 최종적으로 PARP 절단을 촉진합니다. 기계적으로 MCD에 의한 DOX에 대한 감작은 p53 활성화를 통한 FasR/FasL 경로의 유도로 인한 것입니다. 또한, 약리학적 억제제인 ​​피피트린-α(PFT-α) 또는 그 특정 siRNA에 의한 p53의 억제는 p53 기능을 약화시키고 FasR/FasL을 하향 조절하여 세포 사멸을 예방했습니다. Hepa1-6 세포가 이식된 C57BL/6J 마우스를 사용하여 동물 실험을 수행했습니다. DOX와 함께 MCD를 투여한 마우스에서는 두 약물을 단독으로 투여한 경우에 비해 종양 성장이 지연되고 생존율이 증가했습니다. 종합적으로, 이러한 결과는 MCD가 야생형 p53이 중요한 결정 요인인 DOX에 대한 민감성을 향상시킨다는 것을 시사합니다.

유방암과 간세포암종(HCC)은 각각 두 번째와 다섯 번째로 흔한 암이며 전 세계에서 암 관련 사망의 주요 원인입니다1,2,3. 종양의 수술적 제거가 여전히 일차 치료법으로 선택되고 있지만, 수술이나 방사선요법과는 별도로 화학요법은 암세포의 성장과 전이를 예방하여 암 환자의 생존율을 높이는 가장 효율적인 방법으로 남아 있습니다4. 화학요법 약물의 주요 한계 중 하나는 고용량 요법으로 인한 독성 또는 종양 세포에 대한 약물의 부적절한 효능입니다5. 따라서 유방암과 간암의 예후 개선을 위해 화학요법에 유리한 반응을 달성하기 위한 새로운 전략이 시급히 요구됩니다.

안트라사이클린 항생제인 독소루비신(DOX)은 지난 20년 동안 유방과 간을 포함한 다양한 악성 종양 치료에 가장 효과적이고 널리 사용되는 화학요법제 중 하나입니다6. 그러나 DOX의 임상 사용에서 일반적인 단점은 고용량에서 심장 독성과 골수 저하입니다7. DOX는 DNA 손상, 활성 산소종 생성, 세포 주기 정지 및 p538,9,10,11,12 활성화를 통해 암세포의 세포사멸을 유도합니다. 다양한 연구에서 야생형 p53의 발현이 화학요법제에 대한 세포독성 반응에 필수적이라는 것이 밝혀졌습니다. 게놈의 수호자인 종양 억제 인자 p53은 DOX 치료 시 활성화되고 전사 인자로 기능하여 BAX, PUMA 및 MDM213,14,15과 같은 하류 표적 유전자를 조절합니다. 이러한 맥락에서, 몇 가지 새로운 조합 요법이 정상 조직에 부작용을 유발하지 않고 암 치료에 더 적합한 것으로 밝혀졌습니다16,17. DOX의 효능을 향상시켜 DOX 용량을 줄일 수 있는 화학감작제를 확인하려는 시도가 있었습니다. 커큐민, IFN-α, 케르세틴, 셀레노시스틴 및 오코틸롤과 같은 다양한 제제가 p53 활성화를 통해 DOX의 항종양 활성을 강화하기 위해 연구되었습니다.

특히 암세포에 대한 약물 전달 기술은 최근 몇 년간 상당한 주목을 받아왔습니다. 본 연구에서는 전분에서 효소반응을 통해 생성되는 사이클로덱스트린(CD)을 활용하였다. 모든 유형의 시클로덱스트린 중에서 메틸 베타-시클로덱스트린(MCD)은 외부 친수성 공동과 내부 소수성 공동으로 구성된 고리형 헵타사카라이드입니다23,24. MCD는 약물을 포함한 많은 분자의 용해도, 전달 및 생체 이용률을 높이기 때문에 제약 산업은 물론 생물학적 연구에서 가장 접근하기 쉽고 광범위하게 사용됩니다. 이는 원형질막 콜레스테롤에 대한 높은 친화력으로 인해 원형질막 콜레스테롤 제거에 가장 효과적인 제제입니다. 우리는 이전에 MCD가 5-플루로우라실, 카보플라틴 및 타목시펜의 치료 효능을 향상시킨다고 보고했습니다. 또한, 다른 연구에서도 MCD 또는 그 변형 형태가 다양한 약물의 세포 독성 효과를 증가시킬 수 있다고 보고했습니다28,29. 이 연구에서 우리는 in vitro 및 in vivo 연구를 통해 유방암 및 간암 세포에서 DOX의 치료 효능을 향상시키는 MCD의 능력을 조사했습니다. 우리의 결과는 MCD와 DOX의 조합이 세포사멸을 촉진하여 세포 증식을 감소시킨다는 것을 보여줍니다. 기계적으로 MCD는 p53의 활성화 및 FasR/FasL 경로의 유도를 통해 DOX 유도 세포 사멸을 강화함으로써 잠재적인 화학감작제로 작용합니다.